FDA483现场检查

FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

 

FDA发布日期：12/18/00.FDA登出日期：1/19/01

 

先生：

 

这封信是关于由美国FDA检察员在2000年9月18~19日对你位于中国新疆的原料药生产厂进行检查的情况。本次检查发现在原料药的生产中有明显不符合美国药品生产质量管理规范的情况（机密，此处被FDA删除），因此在检查结束后发出了11条483警告。

 

这些违背行为使得我们认为你厂所生产的原料为劣药，因为它们违背了美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分，美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。

 

我们评审了由你的美国代理机构（机密，此处被FDA删除）于2000年10月20日呈交的对483警告的答复。

 

1．（机密，此处被FDA删除）生产工艺没有验证。

 

在2000年9月的检查中，我们的检查员要求审查（机密，此处被FDA删除）工艺验证研究资料，但被告知没有进行生产工艺验证。你们出示了一份还没有被生产或QC经理签字、批准的验证方案草案给她看。该方案没有标明关键工艺步骤、关键工艺参数、过程检测及质量指标。另外，该方案没有指明该验证应延伸到对产品质量及纯度有关的关键性操作步骤。

 

你们2000年10月20日呈交的答复说这些关键生产设备将于2001年4月得到确认，到3月验证方案将完成，到2001年6月完成工艺验证。你们解释说这些时间安排是根据季节性生产而定的，（机密，此处被FDA删除）的生产将在2000年10月结束，2001年4月恢复。这些工作完成后请呈交一份设备确认及工艺验证报告。

 

2．用于稳定性试验的检验方法不能显示样品的稳定性。另外没有对（机密，此处被删除），进行杂质描述。

 

我们的检查发现贵单位使用美国药典（U.S.P）滴定法测试（机密，此处被FDA删除），而该检测方法不是用于稳定性试验的方法。在你们的回复信中，你们说在研究并在验证一种用于稳定性测试的方法（机密，此处被FDA删除）该方法将包括强力降解研究。请在给该警告信的回复中呈交一份该分析方法验证的复印件及强力降解研究的结果。

 

然而，我们注意到你们的回复没有提到建立（机密，此处被FDA删除）的杂质描述。FDA希望生产方应对每一中间原料建立杂质描述，它应描述按控制的工艺生产出的一批典型的原料内存在的已识别出的和未识别出的杂质。杂质描述应包括杂质的身份或某种定性的识别指标（如：保留时间），每种已识别出的杂质的范围，每种已识别出的杂质的类别（如：无机、有机、或溶剂）。该杂质描述应按照适宜的时间间隔与历史数据相比较以发现因起始原料的改变、设备操作参数的改变或生产工艺改变对API的影响。请在你们的回复中讲述这一问题。

 

3．对工艺偏差或实验室结果不符合规定进行有记录的调查。

 

在检查中，我们的检查员要求看看对工艺偏差或实验室结果不符合规定记录。你们告诉她开展了调查但没有记录。

 

你们的回复中仍说所有实验室结果不符合规定或生产偏差都由新疆制药厂质量保证部进行了调查，但是承认这两项调查都没有记录。你们还报告说质量保证部正在准备针对这方面的SOP并将在2000年1月完成。请将这些新操作程序的英文译件交给我们评审。

 

4．没有测试在某阶段（机密，此处被FDA删除）回收溶剂（机密，此处被FDA删除）的质量。另外，生产记录中没有表明在某阶段（机密，此处被FDA删除）是否使用（机密，此处被FDA删除）或（机密，此处被FDA删除）。

 

我们的检查发现在某阶段（机密，此处被FDA删除）的某溶剂（机密，此处被FDA删除）是（机密，此处被FDA删除）。然而，该溶剂（机密，此处被FDA删除）没有经过测试或监测以确保其在（机密，此处被FDA删除）之前符合适宜的质量标准。

 

你们的回复中说制药厂已立即停止重复使用（机密，此处被FDA删除）而且在（机密，此处被FDA删除）生产中只使用新购进溶剂（机密，此处被FDA删除）。然而，没有呈交相应文件（即，行动备忘录，已修订的批生产记录或已修订SOPs）来证明这种纠正措施。请呈交适宜的该纠正措施的文件给我们评审。

 

5．批生产记录中没有包括与每批生产及控制有关的全部信息。

 

我们的检查发现（机密，此处被FDA删除）的批产品记录中没有生产指令，也没有每一关键步骤都有另一人参与完成及复核的记录。另外，批生产记录由生产部门签发而没有在签发前受到质量部门以确保其准确、完整。

 

你们的回复中说这些缺陷将通过生产过程每一阶段产生主批生产记录而得到改正。后者将以描述性格式涵盖所有的工艺细节并将于2001年3月完成。待工作完成后请呈交这些主批生产记录的复印件。

 

6．在2000年9月之前，没有文件表明在产品放行和销售之前每批（机密，此处被FDA删除）生产及控制记录受到评审和批准以确认其符合既定的标准。

 

你们的回复中说这种评审的记录将包括修订过的批生产记录格式。请呈交这种记录及修订过的批生产记录格式。

 

 

7．改变控制程序的不恰当之处在于其不能提供生产或分析程序方面改变的记录。

 

在检查中，我们的检查员评审了最近发布的已增加了更多细节的用于测试最终API的分析程序。其之前的分析方法没有注明日期也没有经过签字批准，也没有记录该分析方法所历经变更的文件。

 

你们的回复中承认在检查的那段时间，有一个处理不论是生产还是分析方法方面改变的程序，然而该程序没有包括必须记录变更历史的要求。你们说将把记录变更历史的要求修订进该变更控制程序里，该修订工作将于2000年11月底完成。请呈交修订后的该变更控制程序的复印件以供评审。

 

8．没有记录用于生产（机密，此处被FDA删除）的在（机密，此处被FDA删除）阶段使用的（机密，此处被FDA删除）的质量要求。

 

在检查时，我们的检查员注意到在（机密，此处被FDA删除）阶段到（机密，此处被FDA删除）阶段为了（机密，此处被FDA删除）（机密，此处被FDA删除）被加了进去。然而，操作者没有按要求在该批批生产记录或过程控制记录中记录（机密，此处被FDA删除）的质量或在该部骤实际加进去的量。

 

你们2000年10月的回复中说将会评审批生产记录并将在2000年11月末之前做相应修订，将会把生产过程中使用试剂量的范围包括进去。请呈交这些经过修订的批生产记录的复印件以供评审。

 

我们建议你对你厂符合CGMP的情况进行一次完整的、广泛性的评估。如果你想继续把原料运到美国，你单位就有责任保证符合美国对原料药生产者的药品生产质量管理规范标准的要求。

 

在FDA对你厂重新检查并确认符合CGMP之前，本办公室将建议不批准所有将你单位列为原料药（机密，此处被FDA删除）供应商的申请。根据你们回复信的情况，我们还将建议对你厂为美国代理商生产的所有原料药将不能获准进入美国。由于用于这些原料生产和控制的方法不能符合美国联邦食品药品化妆品法案501（a）(2)(B)部分中药品生产质量管理规范的要求，根据美国联邦食品药品化妆品法案801（a）（3）部分的要求，这些物品将面临被拒绝给予许可证。

 

在接到这封信的30个工作日内，请通知本办公室关于你们对所提到的不符合项准备采取的、已经采取的纠正措施。请直接把回复函交给符合性官员：Edwin Rivera Martinez,地址和电话号码如下：

 

Foreign Inspection Team,HFD-322

 

外国检查对，HFD-322

 

Food and Drug Administration

 

食品药品管理局

Center for Drug Evaluation and Research

 

药物评价与研究中心

 

7520 Standish Placr

 

Rockvillr, Maryland 20855-2737

 

马里兰州洛克维尔市 Standish Place 7520号

 

邮编20855-2737

 

Telephone:(301)594-0095

电话：（301）594-0095

FAX：（301）827-0145

传真：（301）827-0145

 

应包括支持性文件，程序或其他与纠正措施有关的详细信息。在与该办公室联系时请参照Central File Number 9613779.

 

关于纠正措施完成后的再次检查你厂的时间，请与马里兰州洛克维尔市Fishers 大街5600号FDA的紧急及调查工作部联系，邮编20857。你也可以用电话（301）827-5663或传真（301）443-6919与该办公室联系。

 

Sincerrly,

 

  真诚的

 

Joseph C. Famulare

 

Director, Division of Manufacturing and

 

  Product Qualuty, HFD-320

 

Cc:[confidential , deleted by FDA][page]

 

FDA对某中国原料药企业的现场检查警告信

 

FDA发布日期：1/20/00。FDA登出日期：2/29/00

 

先生：

 

这封信是关于由FDA检察员Ribert C.Horan和Thaddeus Sze在1999年11月4~8日对位于中国上海市的你厂的原料生产设施检查情况。这次检查发现了在原料生产中有很多违反药品生产质量管理规范（CGMP）的地方。具体违反之处在检查结束后都列在了FDA-483警告内并交给了某先生（机密，此处被FDA删除）。根据美国联邦食品药品化妆法品案501（a）（2）（B）部分的含义，这些偏差使得我们认为你厂所生产的原料为劣药。美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。

 

特别关注的地方包括（但不仅限于以下这些）：

 

1．在API成品（机密，此处被FDA删除）中发现有低量的有机挥发性杂质，这些杂质不是反应工艺中的一部分。这些杂质的来源没有被发现，因此就不可能控制其数量。缺乏对可能存在的杂质的控制范围包括，但不仅限于以下这些：

 

a . a     没有进行有效的工艺验证（机密，此处被FDA删除）

b .b     使用了工业级的纯度不适宜的原料

c . c     没有对每一批成品API进行OVI检测。

 

2．稳定性试验计划不充分：做稳定性试验的样品没有储存在受控的温度下，而且强力降解研究表明分析方法不稳定。

 

3．主批生产记录没有负责批准的人的签名及日期。

 

不应将上述不足之处看作是FDA-483警告所列的该厂所有不符合项。FDA检查属于审计性质而且并不把所有不符合CGMP的地方全部披露出来。我们建议你参照全面符合CGMP的要求对你厂进行全面评估。在检查中所记录的不符合项得到全部纠正之前，FDA会建议不批准所有将该厂列为原料药供应商的申请。

 

请将对该信的答复呈交给符合性官员John M Dietrick（地址上面在信头）。在您的答复信中，请附上何时纠正工作能全部完成并附上支持性资料。所呈交的所有文件均应为英文或附有英文翻译件。

 

关于纠正措施完成后的再次检查时间，请与马里兰州洛克维尔市Fishers大街5600号紧急及调查工作部，药品与生物组，协作主任，Rochelle Kimme联系，邮编20857。你也可以用电话（301）827-5663或传真（301）443-6919与该办公室联系。

 

Sincerely,

 

真诚的

 

John M. Dietrck

 

Compl iace Officer

 

Foreing Inspection Team

 

外国检查队符合性官员

 

John M. Diestrick[page]

 

FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

 

发布日期：11/29/00。FDA登出日期：12/6/00

 

先生：

 

这封信是关于由美国FDA检察员在2000年9月11~13日对位于中国的你公司原料药生产设施的检查情况的，这次检查发现了与美国药品生产质量管理规范的原料药的生产方面有关要求严重不符的偏差，因此在检查结束后就对你们发出了483警告。根据美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分的含义，这些偏差使得我们认为你厂所生产的原料为劣药。美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。

 

上次对该厂的检查也发现了与CGMP严重不符的偏差，这此偏差均在标注日期为2000年6月19日的警告信中向你进行了描述。你的回复是所有的偏差均已得到纠正以及该工厂已符合CGMP要求，且你要求立即对该厂进行复查。我们已经评审过由（机密，此处被FDA删除）呈交给FDA的日期为2000年11月6日的对483警告信的回复函。我们的结论是这封回复缺少足够的详细资料、解释，或者能足够的讲述检查中发现的所有严重偏差的文件。我们所关注的最严重的偏差如下：

 

1．没有书面程序规定将过程偏差报告给质量控制部门（QCU），进行偏差调查，或对产品及控制记录进行年度评审。

 

你单位书面回复说通过发布新的SOP和对员工进行培训这些不足之处已得到纠正。该回复没有讲述象检查中讨论的一样将过程偏差通知QCU或进行调查并记录调查情况。它也没有提到已实际开展了任何年度评审及任何年度评审的结果。

 

2．实验室没有按照既定的检测程序来进行含量、杂质、重金属、残留溶剂检测，该方法收在药品主文件（DMF）中注明为美国药典的方法。

 

在前一次检查中也发现了相似的偏差。你单位那时的回复是那些DMF不正确，但已得到纠正。对本次检查的回复也是DMFs不正确且已得到纠正，实验室的SOPs业已修订与DMF一致，或实验人员已经过培训按正确地或纠正过的程序操作。我们建议你对实验室所有的方法和程序进行评估以确保它们是适宜的，SOPs是精确的和有针对性的，检查人员已按程序进行过适宜的培训，你单位DMF中的描述的程序是正确的。

 

3．实验室程序方面的不足在于原始数据记录随意，杂质标准品没有得到正确标识，一种国内标准品已四个月了但没有阶段稳定性的资料，（机密，此处被FDA删除）没有得到正确标识，仪器系统适应性测量随意。过程中（机密，此处被FDA删除）测试也没有正确进行。

 

本次检查在实验室操作和记录方面也发现了类似的问题。你对这些问题的说明是这些专门性的不足已通过发布新的SOPs得到了纠正或这些不足是检验员出错的结果，已通过培训得到了纠正。你对本次检查结果的回复也说这些专门性的不足已通过发布新的SOPs和员工培训得到了纠正。该回复没有证明就相似的不足实验室的所有其它程序已经经过评审，现在执行的都是新的SOPs，或管理层或质量管理部门已确认执行的的确是新的SOPs。另外，我们对不论是中文版还是英文翻译版的新的（机密，此处被FDA删除）过程检测SOPs的评审都发现它们没有清楚表明什么样品是（机密，此处被FDA删除）。

 

4．分析方法验证不足之处在于它们在准确度方面有时测有时不测，且在溶剂残留量验证方面（测试，准确度与线性测试落在了这些溶剂限度以外）。

你们的回复说这些针对性的不足已通过在验证得到了纠正但是没有谈到对所有的实验方法进行了评审以确保它们得到了正确的验证及适宜于最终用途。

 

5．一种原料药的工艺验证不正确之处在于：验证工作没有按照书面验证方案进行，关键性工艺参数没有得到识别，放大样的（机密，此处被FDA删除）阶段没有被列在验证研究中。

 

回复中说已完成了对所有API的回顾性验证并附有验证方案和最后验证报告。但所附的只是中文版的而且我们推测你没有足够的时间来将这些文件翻译成英文。此时我们不能评估这些研究。

 

6．（机密，此处被FDA删除）系统的设计不适宜，不能将微生物的污染降至最小，它是非循环系统且使用的阀门会藏有或造成微生物繁殖。

 

7．对用在生产中的（机密，此处被FDA删除）的检测不足之处在于：它不是用于（机密，此处被FDA删除）检测的且用于微生物及其它指标检测的样品不是用实际可使用的方法收集的，使用点没有得到标识，所收集的（机密，此处被FDA删除）量也没有注明。没有对用在（机密，此处被FDA删除）中的用于加工一种将用于注射用药品生产的API的（机密，此处被FDA删除）进行评估，也没有进行（机密，此处被FDA删除）的例行检测。

 

8．（机密，此处被FDA删除）系统验证有不正确之处在于：源（机密，此处被FDA删除）的初始生物符合复核没有受到评估，总需气性（机密，此处被FDA删除）的数量没有受到评估，清洁卫生工作没有受到评估，微生物没有得到识别，促生长试验，用于（机密，此处被FDA删除）微生物检测的培养基实验不正确。

 

你们对这些不符合项的回复说专门性的设计问题和检查不足之处已得到纠正，基于（机密，此处被FDA删除）检测（机密，此处被FDA删除），从检查以来，在生产用于注射用产品的原料生产中你们改变为使用（机密，此处被FDA删除）而不是（机密，此处被FDA删除）。在改变设计之后你们也提供了对（机密，此处被FDA删除）系统的验证方案，及（机密，此处被FDA删除）系统的例行监测SOP。

 

然而，在对上交来的支持这些纠正行为的记录的评审表明，新的检测（机密，此处被FDA删除）的（机密，此处被FDA删除）仅基于7天的测试数据。对（机密，此处被FDA删除）和微生物检测中总微生物计数为8天，致病菌的检测为4天，但并没有包括对发现的微生物进行识别。在设计改变后，（机密，此处被FDA删除）系统的验证方案仅有初始阶段的21天。没有提供验证及日常监测结果。

 

上诉缺陷不应被看作是一份包含了你厂所有缺陷明细表。FDA检查属于审计性质而且并不把所有不符合CGMP的地方全部披露出来。我们建议你参照全面符合CGMP的要求对你厂及质量控制系统进行全面评估并采取统一的步骤来纠正所有的不符合项并且防止在出现类似问题，如果你想为美国的制剂厂生产原料，你单位就有责任保证符合美国对原料药生产者的药品生产质量管理规范标准的要求。

 

在FDA对你厂重新检查并确认符合CGMP之前，本办公室将继续建议不批准所有将你单位列为原料药供应商的申请。我们还将建议将你单位生产的原料药公布在进口警告栏内并不准进入美国。由于用于这些原料生产和控制的方法不能符合美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分中药品生产质量管理规范的要求，根据美国联邦食品药品化妆品法案801（a）（3）部分的要求，这些物品将面临被拒绝给予许可证。请你在30日内直接将对着这封信内讨论的内容的回复按上述地址交给符合性官员John M. Dietrick.

 

关于纠正措施完成后的再次检查你厂的时间，请将申请交给：马里兰州洛克维尔市Fishers大街5600号FDA的紧急及调查工作部，HFC-133,国际药品组，主任，邮编20857。

你也可以用电话（301）827-5666或传真（301）443-6919与该办公室联系。

 

Sincetly

 

真诚的

 

Joseph C. Famulare,Director

 

Division of Manufacturing and Product Quality

 

Center for Drug Evaluation and Research

 

Cc:[confidential, deleted by FDA][page]

 

 

 

 中国上海【】医药有限公司的483警告信

注：【】代表相关内容被删除。

上海【】公司

厂长

×××

先生:

 

在2003年10月27日到31日，调查员Robert C. Horan, Ph.D. 和化学家 Susan W. Ting对你们位于中国上海的药厂进行了检查。现在，我们已完成了对该检查的审核。这次检查发现你们在原料药生产过程中存在严重违反美国药品生产质量管理规范(GMP)的情况。在检查结束时，这些违规内容已经通过FDA-483检查表呈交给你们。根据法案501(a)(2)(B)的要求，这些违规导致你们的原料药被列为劣药。

 

我们已审阅了你们于2003年11月7日,20日和2003年12月22日， 通过【】集团副总裁发出的对FDA－483检查表的回复,但是这些回复没有对上次检查发现的偏差做出充分的解释。

 

具体违规内容包括(但不限于):

 

1.     无法证明QA和QC部门工作人员的素质合格。

在你们2003年11月20日的回复中讲：“我们的母公司已经派来两个合格的QC主管” 且“临时QC主管已被有资格的人员所取代。”在你们附件3 提供的组织图中，其中两个人分别为理工学士，另一个是技校毕业的执业药师。 但是,他们中间，包括QA和QC的主管在内，没有任何一个人可以证明已经通过化学和微生物的理论教育资历或其他相应的培训。我们对此很重视。因为FDA－483中所有列出的质量控制方面的问题均与化学和微生物偏差有关。检查组也讲分析员不能回答他们关于检验的问题。 例如,一个主管和QC的经理不能解释怎样进行【】 的含量分析。 另外,分析员不知道必须输入【】 来得到正确的计算结果。最后,两个接受面试的微生物技术员不能准确回答生长促进和微生物鉴定的问题。

在最近的信中，你们打算提供给我们一个针对这次检查的内部审计的副件。我们将审阅这份文件。

 

2.        与管理者讨论的问题之一是【】和【】的分析数据丢失问题。 有6个在【】工作记录中的数据没有在相关计算机文件中找到。

在你们的回复中讲，这些受测试的样品是用于培训目的的,随后就把【】丢弃了。我们对此解释不满意，因为分析员在2003年2月13日进行这个试验以前进行了24个合格的试验。另外, 分析员在2003年2月21日，23日，25日，27日和3月1日进行这些试验，却分别在2003年2月20日，24日，26日和28日进行分析。 这些结果是在你们所谓的培训完成之前就已经输入了。 我们对这个问题很关心。

 

3.     微生物试验记录好像是最近写的,尽管标记的日期是两年以前。

你们讲文件看起来很新是因为保存在塑料袋里，不受光照和温度的影响。 检查组则说他们没有在微生物实验室看到任何文件是从塑料袋里拿出来的,而且在公司的其他地方也没有看到这种做法。另外, 检查组特别注意的是记录应该每天由一个人在同一时间输入,可是从笔记来看是由多个人写的。实际上微生物实验室的所有文件都存在这个问题,包括设备使用记录,物料接收记录,和培养基转移。你们没有在回复中解释这个问题。

 

4.        检验检测人员, 其他方面的管理人员，【】技术部经理,和【】公司的一个cGMP咨询公司的顾问所做出的回答与【】检验记录不符。

两位检查组成员与上述人员一起就【】检验的记录进行了交流,并对其间所发生的情况做出了同样的汇报。他们详细记录了与谁交谈过以及他们得到的回复是什么。你们公司人员的对相关问题的回答是不准确的，直到检查组在【】的电脑上发现试验结果。一开始，上述人员否认公司曾进行过【】试验,QC经理讲他们很久以前进行过一次该试验,但没做试验记录。而检查组看电脑文件时发现【】试验曾经常规性的进行过。 另外, QC经理否认【】检验有一个书面的检验方法,但该检验方法后来在她的办公桌里找到了。最后,当问为什么进行试验时, QC经理和副厂长都讲做这个试验没有原因。当检查组第二天与你们的管理人员谈话时，得到的回答是：检验是按客户要求做的。 检查组讲你们也承认你们在试验问题上不够诚实。正如检查组所回报的，他们对你们的整个检验数据不信任,所以我们也认为你们的检验记录不可信。

 

另外一个检查报告说一个检验结果分别在5批次【】成品和8批次【】原料药种出现。尽管你们回复了这个问题,但这并没有增加我们对你们公司记录的信任度。

 

5.       规定标准品和第二标准品没有正确贮存。

检查组发现标准品贮存在室温稳定的房间。我们不能确定用于检验成品的标准品在该室温和湿度下没有降解。 在你们的回复中说，安装屋顶风扇前,加热器口的温度是【】。 观察报告指出热空气直接吹在标准品上。标准品没有贮存在合适的条件下可能导致产生不真实的检验结果，不合格产品的检测结果有可能落在标准范围之内。这将导致你们运往美国的产品的检验结果受到置疑。

 

6.     由于【】样品在【】试验前没有被中和，微生物测试是不合适的。

在你的回复中讲如果样品中的【】被中和，你们将无法检测【】的真实结果。中和【】是必要的，因为它干扰微生物检验。没有中和步骤，【】检验检测到的细菌数量有可能比实际的低。

你们在回复中提交的程序显示，你们将在测试前加一种中和试剂到样品中。请将【】不会改变中和试剂效果的数据和原理告诉我们。 另外, 如果你们在生产过程中加入【】之前进行【】的取样，按照程序要求，应当先擦拭样品口，并运行【】5分钟。

 

 

以上陈述的和在给你们公司FDA-483上的GMP偏差不是你们公司的所有问题。FDA检查是审计而不是检查你们公司所有不符合GMP的偏差。 保证符合美国cGMP标准是你们公司的责任。

 

由于这些问题的性质严重，FDA将拒绝你们公司生产的药品进入美国市场。 依据法规801(a)(3)节，由于生产的方法和控制不符合CGMP501(a)(2)(b)，【】的产品将不允许进入美国市场。依据法规801(a)(3)节，由于生产方法和QA、QC控制不符合CGMP501(a)(2)(b),FDA在法规期限内不再接受贵公司提出的现场检查申请。

 

在FDA重新检查你厂并确认这些违规项目得到全部纠正之前，FDA会建议不批准所有将你们列为原料药供应商的其他申请。

 

如果有关于人用药的任何问题请按如下地址和电话与官员Karen K.Moksncs,联系。[page]

 

一封发给印度制药公司的警告信

 

Chandavarkar先生：

 

在1999年3月8～10日FDA对你们在印度的Maharastra的原料药生产工厂进行了一次现场检查。这次检查中我们发现了你们工厂存在严重不符合美国的原料药生产的GMP的方面，在这次现场检查完之后，由于你们违规的方面的存在，我们发布了一项483警告信。这些违规的方面造成了这些原料药按照联邦食品、药品和化妆品法规的501(a)(2)(B)部分应视为假药。因为该部分要求所有的药物按照CGMP进行生产、工艺、包装以及保存等。你们没有严格的区分原料药和终产品，不符合CGMP也不违背了上面提到的法规的要求。

 

以下包含了详细的违规的方面，但并没有列举完全：

1.     实验室程序不能有效的抱着个原料药达到了特性、质量、纯度以及稳定性的标准。如：

 

 有机溶媒残余据报道是按照美国药典的方法进行测试的，但是并没有按照美国药典 USP 23中的要求进行，因为没有进行重复注射，并且相关的标准不符合要求，也没有考虑。

 

用于测试【】的【】没有按照USP 23中的温度进行，在测试过程中没有控制温度，也没有测试温度。

 

没有执行系统稳定性试验，没有原料药或者杂质的强降解试验的标准注射液的色谱图，这就不符合稳定性试验管理方法中的要求。

 

标准操作规范 编码：【】关于不符合治疗标准的数据调查允许仅仅接受不符合质量标准的结果的物料，这些物料在重新取样之后进行了重复分析，即使是当没有发现取样或者测试的错误的时候。

 

2.     实验室记录不完全，如：

 测试记录没有一直记录测试操作，如取样、标准化或者稀释溶液以及计算等。【】研究的文件内没有说明时间，样品是在强降解条件下或者按照稳定性试验的要求评估结果的标准等。分析者在很随便的分析单上记录的原始数据。

 

参考标准没有有效的贴签，也没有有效的接受和测试记录。

 

缺乏每一次分析的完全的原始数据，参考标准的完全记录也没有，这就对所有的相关的测试和获得的结果的可靠性产生了置疑。

 

3.     批产品记录不完全和不确切，因为他们没有包含完全的干燥时间、保存和转换程序、加热/降温时间以及温度、以及在一个场合下列举了不同反应堆容器而实际上没有使用。

 

4.     重新利用溶媒没有进行有效的控制，因为一堆重新利用的【】发现保存在定义用来储存重新利用的【】的区域。

 

5.     单个批次以及再利用的【】批次没有按照控制的温度和湿度环境进行储存，发现一个容器里面乘放的东西都泄漏出来了。

 

6.     在原料药生产、再加工以及设备清洁的早期阶段的【】的生产不能有效的确保【】适合使用，因为：

 

系统没有有效的设计和维护，最小化【】的区域，并且发现的问题中比较严重的是存在泄漏。系统依赖或者【】… 。用于【】测试的【】的路线性监测仅仅在一个取样的化合物中执行，而该化合物用来代表来自不同的建筑物中使用的三个点的所有的化合物。没有按照取样的SOP中的要求收集样品，微生物测试没有使用最有效的培养基。【】测试没有按照【】执行。

 

我们已经收到了你们对FDA483警告信的回复。以上的缺陷并不是你们工厂中发现的全部缺陷。FDA现场检查只是一种审核，并不是对于工厂中存在的所有的问题的进行判定。如果你们希望继续生产原料药供美国使用，你们公司有责任保证执行美国的原料药CGMP标准。我们注意到在1994年和1997年的以前进行的现场检查中也发现了实验室控制和批生产记录中存在相似的缺陷。我们建议你们评估你们所有的基础方面看看是否符合CGMP。

 

除非FDA再次检查你们的工厂，证实这些缺陷已经获得了纠正，这个办公室将建议不批准你们工厂作为原料药生产的所有的产品。如果你们的纠正行为并立刻开始的话，任何你们公司生产的原料药将拒绝进入美国。