工艺验证培训

一、        工艺验证的定义、范围：

1、定义：工艺验证就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够生产出符合欲设标准和质量的产品（FDA关于工艺验证的定义）。

2、验证范围：

（1）    设计验证：DQ、IQ、OQ、PQ

（2）    公用工程和辅助装置的确认

（3）    分析仪器和设备的确认与校正

（4）    分析方法的验证—我们所欠缺的

（5）    产品的放大与中试—商业批的10%

（6）    生产工艺的验证—关键工艺步骤

（7）    关键部分的相关计算机系统验证（发酵自控、结晶自控计算机系统）

（8）    接触产品设备的清洁和消毒规程验证

（9）    有计划的进行产品和工艺的回顾性验证

（10）无菌产品相关的无菌验证

二、        生产设备与设施的确认：

1、确认与验证的不同：Qualification—确认：硬件的验证如设施设备的验证；

Validation—验证，方法和工艺的验证如工艺验证、杂质分析方法

2、验证的四个阶段：

生产设备设施的确认（IQ、OQ、PQ）

预验证（前瞻性验证或前验证）

工艺验证

后续评价和确认

3、验证步骤：

设计确认DQ

安装确认IQ

运行确认OQ

性能确认PQ

需要指出的：性能确认并非指所有仪器设备，另外PQ和PV可以一起验证，只是一次验证同时出几组数据。     PQ可以用模拟物料来试，但如果何在一起做的话要用生产物料。

4、设备设施优先验证原则：

直接接触产品的设备——关键

主要的辅助装置——直接间接接触产品的生产线

对产品有潜在污染的设备设施

主要的基础辅助装置（水系统、空调系统）

5、安装确认适用的范围

（1）    关键生产设备

（2）    关键药用辅助设备

（3）    接触产品的设备或主要输送管道或容器

（4）    高效过滤器和其他的环境调节系统

（5）    洁净房间和生产房间

6、IQ验证范围

（1）    设备的描述——包括设备的说明书手册等技术资料存放地

（2）    操作规程和维修保养要求

（3）    仪器、指示器和测试仪的校验清单

（4）    安全性要求

（5）    清洁/消毒和表面抛光检查[page]

7、典型IQ目录

(1)   IQ的范围和描述

(2)   系统的组件清单和描述

(3)   软件的兼容性

(4)   所需公用设施：

(5)   所需过滤器

(6)   润滑剂清单

(7)   安装检查

(8)   设备仪器性能

(9)   校验资料

8、运行确认OQ

单独设备运行确认可以用模拟物料也可以用生产物料

应准备好操作和维修的SOP草稿

应对厂房和检验设备实施校验

 

9、OQ适用范围

（1）    生产设备（接触产品的）

（2）    检验设备（实验室仪器）

（3）    关键药用辅助设施：水、蒸汽、压缩空气、净化空调系统

（4）    关键设施、洁净房间和层流罩

（5）    关键计算机系统

关键计算机系统的确认常用PLC系统验证（可编程逻辑控制器），PLC常用于生产设备的过程控制、检验仪器、水系统和空调系统的运行控制。其验证内容：

a系统安全性确认——编辑使用权限的授权确认

b报警功能确认——指标超标后停机并报警

c断电/恢复功能——内部存储器的支持使程序和设置的参数及事实数据被保存，无丢失

d数据处理、存贮准确性测试

e系统特定功能的确认

f批生产设备应确认其各种过程的有效性和稳定性，生产出的产品能符合要求

g公用的工程设备如净化空调系统应在一定时期内对尘埃离子、微生物、温湿度、空气流向、压差、换气次数等进行监测,水处理系统应在一定时期内对微生物、电导等进行监测符合要求 。

10、            运行确认的内容及测试范围

（1）    使用SOP清单

（2）    工艺描述

（3）    用于实施检查的测试仪器

（4）    检查仪器的校验

（5）    关键参数

（6）    功能测试

（7）    功能测试总结

测试范围：

生产能力/效率

关键变量的检查：操作范围

控制功能的检测

报警功能

功率升高、功率降低和断电恢复

系统组件的兼容性[page]

11、            典型的OQ验证方案目录：

（1）    项目描述和参考的功能标准

（2）    安装确认已完成的说明

（3）    SOP清单、控制文件及其状态

SOP清单如：高效过滤器安装检测规程、洁净室消毒规程、风速仪使用规程等；

（4）    有足够的清洁、维修、校验规程

（5）    操作员的培训计划

（6）    运行确认中的相关测试

比如新空调机安装后的空调机测试、除湿器测试、高效过滤器风速、风向的测试、风压测试等；

（7）    最后试车试验——空白料或生产物料

三、        工艺验证的通用要求

1、定义：证明工艺在确定的参数范围内运行时，有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的中间体或原料药的文件记录的一系列活动。

2、工艺验证的目的：

（1）    为系统控制提供文件化证据

（2）    评价生产方法

（3）    保证工艺或产品达到要求

（4）    可靠性

（5）    产品质量的均一性/均匀

3、工艺验证的前题条件

（1）    空气净化系统、水系统、功用工程系统已经经过验证合格；

（2）    生产设备已完成仪器的校正、安装确认、运行确认

（3）    检验方法已通过验证

（4）    原辅料、内外包材供应商已通过质量审计

（5）    人员已经过培训

（6）    标准规程和工艺已建立

4、工艺验证的意义

优化参数，建立操作的工艺限度控制，对设备操作参数的运行可靠性做最后判断

 

5、工艺验证方法

（1）    前验证—投入使用前必须完成并达到要求的验证。用于新产品、新设备及其生产工艺引入商业生产前采用。

（2）    同步验证—工艺常规运行的同时进行的验证即从工艺实际运行中获得的数据来确定文件的依据，以证明工艺达到设计要求。

同步验证采用条件及注意事项：

原料药生产批次不多、不经常生产或用验证过的工艺进行生产，但该工艺已经变更，无法从连续生产中得到数据。但必须注意：

a有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分；

b有经过验证的检验方法，方法的灵敏度和选择性较好；

c对所验证的产品过工艺已有相当的经验和把握。

（3）    回顾性验证—是用已经积累的数据对已上市产品的工艺验证。

适用范围：

关键质量属性和工艺参数均已确定；

以确立了合适的中间控制和认可标准；

除认为操作失误或设备故障以外，从未出现过较大工艺/产品不合格；

原料药杂质情况已经清楚

回顾性验证收集的是近期连续生产的10~30批数据进行分析和评估。

如果不能连续到10~30批，（认为失误除外）建议重新设计验证方案，重新验证三批多稳定性实验。[page]

6、工艺验证方案基本要求

（1）    重现性和规模：必须强调的是三次重复性实验必须出现重现性，否则重做。

（2）    最差情况下的挑战性研究：即选择远远超出正常工艺范围的数据进行，比如：工艺控制为70℃，那么可以选择65℃、75℃进行挑战性实验。

（3）    验证方案应尽可能的简捷和具体

（4）    提供的检测报告应包括所有信息

（5）    尽可能的确定关键变量和变化范围

（6）    具体的取样方法

（7）    可靠的检测方法

（8）    明确操作人员并进行培训

7、工艺验证方案的具体内容

（1）    目的

（2）    工艺描述和关键文件清单

（3）    关键工艺变量清单

（4）    研究方法

（5）    检测方法和标准

（6）    可接受标准

（7）    附件

8、工艺验证报告

（1）    详细记录

（2）    对最终检测结果详细总结，

（3）    附加及验证方案的偏移、解释应记录在册（偏差的处理）

（4）    将结果和预设目标进行比较

（5）    对验证结果的接受/拒绝    

9、再验证：

下列情况下需要做再验证：

（1）    工艺发生改变如工艺过程、合成路线、重要工艺参数或原辅料

（2）    主要设备发生变更或大修

（3）    生产场所变更

（4）    在生产的质量趋势中发现严重的异常现象或偏离。

在没有变更的情况下再验证的周期不得超过3年。