FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

FDA483现场检查

FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

FDA发布日期：12/18/00.FDA登出日期：1/19/01

先生：

这封信是关于由美国FDA检察员在2000年9月18~19日对你位于中国新疆的原料药生产厂进行检查的情况。本次检查发现在原料药的生产中有明显不符合美国药品生产质量管理规范的情况（机密，此处被FDA删除），因此在检查结束后发出了11条483警告。

这些违背行为使得我们认为你厂所生产的原料为劣药，因为它们违背了美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分，美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。

我们评审了由你的美国代理机构（机密，此处被FDA删除）于2000年10月20日呈交的对483警告的答复。

1．（机密，此处被FDA删除）生产工艺没有验证。

在2000年9月的检查中，我们的检查员要求审查（机密，此处被FDA删除）工艺验证研究资料，但被告知没有进行生产工艺验证。你们出示了一份还没有被生产或QC经理签字、批准的验证方案草案给她看。该方案没有标明关键工艺步骤、关键工艺参数、过程检测及质量指标。另外，该方案没有指明该验证应延伸到对产品质量及纯度有关的关键性操作步骤。

你们2000年10月20日呈交的答复说这些关键生产设备将于2001年4月得到确认，到3月验证方案将完成，到2001年6月完成工艺验证。你们解释说这些时间安排是根据季节性生产而定的，（机密，此处被FDA删除）的生产将在2000年10月结束，2001年4月恢复。这些工作完成后请呈交一份设备确认及工艺验证报告。

2．用于稳定性试验的检验方法不能显示样品的稳定性。另外没有对（机密，此处被删除），进行杂质描述。

我们的检查发现贵单位使用美国药典（U.S.P）滴定法测试（机密，此处被FDA删除），而该检测方法不是用于稳定性试验的方法。在你们的回复信中，你们说在研究并在验证一种用于稳定性测试的方法（机密，此处被FDA删除）该方法将包括强力降解研究。请在给该警告信的回复中呈交一份该分析方法验证的复印件及强力降解研究的结果。

然而，我们注意到你们的回复没有提到建立（机密，此处被FDA删除）的杂质描述。FDA希望生产方应对每一中间原料建立杂质描述，它应描述按控制的工艺生产出的一批典型的原料内存在的已识别出的和未识别出的杂质。杂质描述应包括杂质的身份或某种定性的识别指标（如：保留时间），每种已识别出的杂质的范围，每种已识别出的杂质的类别（如：无机、有机、或溶剂）。该杂质描述应按照适宜的时间间隔与历史数据相比较以发现因起始原料的改变、设备操作参数的改变或生产工艺改变对API的影响。请在你们的回复中讲述这一问题。

3．对工艺偏差或实验室结果不符合规定进行有记录的调查。

在检查中，我们的检查员要求看看对工艺偏差或实验室结果不符合规定记录。你们告诉她开展了调查但没有记录。

你们的回复中仍说所有实验室结果不符合规定或生产偏差都由新疆制药厂质量保证部进行了调查，但是承认这两项调查都没有记录。你们还报告说质量保证部正在准备针对这方面的SOP并将在2000年1月完成。请将这些新操作程序的英文译件交给我们评审。

4．没有测试在某阶段（机密，此处被FDA删除）回收溶剂（机密，此处被FDA删除）的质量。另外，生产记录中没有表明在某阶段（机密，此处被FDA删除）是否使用（机密，此处被FDA删除）或（机密，此处被FDA删除）。

我们的检查发现在某阶段（机密，此处被FDA删除）的某溶剂（机密，此处被FDA删除）是（机密，此处被FDA删除）。然而，该溶剂（机密，此处被FDA删除）没有经过测试或监测以确保其在（机密，此处被FDA删除）之前符合适宜的质量标准。

你们的回复中说制药厂已立即停止重复使用（机密，此处被FDA删除）而且在（机密，此处被FDA删除）生产中只使用新购进溶剂（机密，此处被FDA删除）。然而，没有呈交相应文件（即，行动备忘录，已修订的批生产记录或已修订SOPs）来证明这种纠正措施。请呈交适宜的该纠正措施的文件给我们评审。

5．批生产记录中没有包括与每批生产及控制有关的全部信息。

我们的检查发现（机密，此处被FDA删除）的批产品记录中没有生产指令，也没有每一关键步骤都有另一人参与完成及复核的记录。另外，批生产记录由生产部门签发而没有在签发前受到质量部门以确保其准确、完整。

你们的回复中说这些缺陷将通过生产过程每一阶段产生主批生产记录而得到改正。后者将以描述性格式涵盖所有的工艺细节并将于2001年3月完成。待工作完成后请呈交这些主批生产记录的复印件。

6．在2000年9月之前，没有文件表明在产品放行和销售之前每批（机密，此处被FDA删除）生产及控制记录受到评审和批准以确认其符合既定的标准。

你们的回复中说这种评审的记录将包括修订过的批生产记录格式。请呈交这种记录及修订过的批生产记录格式。

7．改变控制程序的不恰当之处在于其不能提供生产或分析程序方面改变的记录。

在检查中，我们的检查员评审了最近发布的已增加了更多细节的用于测试最终API的分析程序。其之前的分析方法没有注明日期也没有经过签字批准，也没有记录该分析方法所历经变更的文件。

你们的回复中承认在检查的那段时间，有一个处理不论是生产还是分析方法方面改变的程序，然而该程序没有包括必须记录变更历史的要求。你们说将把记录变更历史的要求修订进该变更控制程序里，该修订工作将于2000年11月底完成。请呈交修订后的该变更控制程序的复印件以供评审。

8．没有记录用于生产（机密，此处被FDA删除）的在（机密，此处被FDA删除）阶段使用的（机密，此处被FDA删除）的质量要求。

在检查时，我们的检查员注意到在（机密，此处被FDA删除）阶段到（机密，此处被FDA删除）阶段为了（机密，此处被FDA删除）（机密，此处被FDA删除）被加了进去。然而，操作者没有按要求在该批批生产记录或过程控制记录中记录（机密，此处被FDA删除）的质量或在该部骤实际加进去的量。

你们2000年10月的回复中说将会评审批生产记录并将在2000年11月末之前做相应修订，将会把生产过程中使用试剂量的范围包括进去。请呈交这些经过修订的批生产记录的复印件以供评审。

我们建议你对你厂符合CGMP的情况进行一次完整的、广泛性的评估。如果你想继续把原料运到美国，你单位就有责任保证符合美国对原料药生产者的药品生产质量管理规范标准的要求。

在FDA对你厂重新检查并确认符合CGMP之前，本办公室将建议不批准所有将你单位列为原料药（机密，此处被FDA删除）供应商的申请。根据你们回复信的情况，我们还将建议对你厂为美国代理商生产的所有原料药将不能获准进入美国。由于用于这些原料生产和控制的方法不能符合美国联邦食品药品化妆品法案501（a）(2)(B)部分中药品生产质量管理规范的要求，根据美国联邦食品药品化妆品法案801（a）（3）部分的要求，这些物品将面临被拒绝给予许可证。