FDA现场检查中的483警告解读

 FDA现场检查中的483警告解读

1、       运往美国的任何一宗原料药的生产工艺均未经过验证生效。比如：重新使用不符合规格的成品和粗品，且不限制再使用的次数。没有任何成文件的证明显示再使用过程不会对药品质量产生负面影响。

2、生产设备的清洗验证和日常清洗程序有不足， 因为其缺少用以测定反应罐、蒸馏器和干燥器中残留物含量的分析程序。同时也没有残留物小于10%的科学证明。

3、尽管药物生产设备的清洗验证测定了单个设备的残留物限度，该限度的确定也的确将多台设备累积的残留物考虑在内，然而该清洗验证并未计算或评估出一个生产系列中多台设备的药物残留物总量。

4、对…产品进行的降解研究未包括有正确标示的图谱、可观察到的峰面积计算值、结果或结论、对杂质进行的未知、已知或降解物的鉴定。从降解研究中并未得到或记录下支持这些产品杂质限度的数据。

5、用于一些化学合成生产工艺步骤的混合或搅拌RPM设备有慢速、中速和高速几种。然而，上述设置并未明确定义，因此没有已确立的具体的RPM值。

6、生产记录没有对执行一定功能和记录生产过程中所有行为做出具体指示。比如：

6.1生产记录没有要求记录关键生产步骤中的实际温度读数，也没有关键温度范围的验证。

6.2记录员的列表与具体的生产步骤和时间点没有联系。

6.3生产记录表示，生产步骤“…也许是必需的”, 但是没有与此有关的文件。

7、没有清楚表明工厂生产区的水和压缩空气等的管道，水管及相关装置的 流量和流向。

8、尽管在过去四个月中一直使用维护流程图来描述一些技术文件、预防性维护和将进行的校对物质，但是该维护计划并非官方认可的规定程序。

9、由于批号…被黑色颗粒污染，导致投料失败。实验室的试验没有就颗粒进行测试以确定原料成分或来源，也没有测定以前测试过的批号。

10、批号生产记录中未对电脑操作员的输入备有证明文件，该文件是供QA/QC 在批准产品放行前进行审阅的。

11、对…药片生产工艺进行的确认研究不完善，因为它缺少对未知的分解杂质进行的测定，其中包括与药片厚度的可能关联。没有对生物批号和确认批号进行比较，而且确认过程中只用到了活性原料的实验性颗粒尺寸规格和干燥颗粒。

12、使用该公司新的确认程序进行的第一个…药片确认工艺失败了，因为混合和药片含量的一致性超出了规格。该公司没有确定这次失败的潜在原因或其对生产工艺的确认情况的影响。

13、生产工艺的验证研究不够充分，因为没有显示连续批次的一致性和最终混合及颗粒的均匀性。另外，用于支持确认程序的成品取样和测试次数没有超过日常生产的取样和测试次数。没有测定药品的药效和含量。

14、清洗确认程序不完整，因为没有收集清洗数据，没有测定产品和擦洗回收之间可允许的遗留物最大值。限制范围用毫克（mg）表示，结果却用毫克（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相对照。虽然制定了清洗规程，但至今仍没有就采样方法（擦洗）提出规程要求，该方法表明在具体的限制范围内可以得到回收物。

15、贵公司使用的清洗确认Matrix方法仅仅基于产品在…清洗溶剂中的可溶性。缺少对其他关键问题， 如清洗困难和产品毒性或药力等，进行测定的适当程序。而且，尽管使用了不同的清洗程序，一些产品仍被认为在这个Matrix下是可以接受的。

16、缺少证明采样计划中缩减量的文件性有效数据根据，该采样计划应当是在…生产工艺的验证规程基础上建立起来的。

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