FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

发布日期：11/29/00。FDA登出日期：12/6/00

先生：

这封信是关于由美国FDA检察员在2000年9月11~13日对位于中国的你公司原料药生产设施的检查情况的，这次检查发现了与美国药品生产质量管理规范的原料药的生产方面有关要求严重不符的偏差，因此在检查结束后就对你们发出了483警告。根据美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分的含义，这些偏差使得我们认为你厂所生产的原料为劣药。美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分要求所有药品的生产、加工、包装及储存均应按照药品生产质量管理规范进行。在对原料药及制剂方面该法案没有区别，即任何一种不符合CGMP的行为都同样是违背美国联邦食品药品化妆品法案的要求。

上次对该厂的检查也发现了与CGMP严重不符的偏差，这此偏差均在标注日期为2000年6月19日的警告信中向你进行了描述。你的回复是所有的偏差均已得到纠正以及该工厂已符合CGMP要求，且你要求立即对该厂进行复查。我们已经评审过由（机密，此处被FDA删除）呈交给FDA的日期为2000年11月6日的对483警告信的回复函。我们的结论是这封回复缺少足够的详细资料、解释，或者能足够的讲述检查中发现的所有严重偏差的文件。我们所关注的最严重的偏差如下：

1．没有书面程序规定将过程偏差报告给质量控制部门（QCU），进行偏差调查，或对产品及控制记录进行年度评审。

你单位书面回复说通过发布新的SOP和对员工进行培训这些不足之处已得到纠正。该回复没有讲述象检查中讨论的一样将过程偏差通知QCU或进行调查并记录调查情况。它也没有提到已实际开展了任何年度评审及任何年度评审的结果。

2．实验室没有按照既定的检测程序来进行含量、杂质、重金属、残留溶剂检测，该方法收在药品主文件（DMF）中注明为美国药典的方法。

在前一次检查中也发现了相似的偏差。你单位那时的回复是那些DMF不正确，但已得到纠正。对本次检查的回复也是DMFs不正确且已得到纠正，实验室的SOPs业已修订与DMF一致，或实验人员已经过培训按正确地或纠正过的程序操作。我们建议你对实验室所有的方法和程序进行评估以确保它们是适宜的，SOPs是精确的和有针对性的，检查人员已按程序进行过适宜的培训，你单位DMF中的描述的程序是正确的。

3．实验室程序方面的不足在于原始数据记录随意，杂质标准品没有得到正确标识，一种国内标准品已四个月了但没有阶段稳定性的资料，（机密，此处被FDA删除）没有得到正确标识，仪器系统适应性测量随意。过程中（机密，此处被FDA删除）测试也没有正确进行。

本次检查在实验室操作和记录方面也发现了类似的问题。你对这些问题的说明是这些专门性的不足已通过发布新的SOPs得到了纠正或这些不足是检验员出错的结果，已通过培训得到了纠正。你对本次检查结果的回复也说这些专门性的不足已通过发布新的SOPs和员工培训得到了纠正。该回复没有证明就相似的不足实验室的所有其它程序已经经过评审，现在执行的都是新的SOPs，或管理层或质量管理部门已确认执行的的确是新的SOPs。另外，我们对不论是中文版还是英文翻译版的新的（机密，此处被FDA删除）过程检测SOPs的评审都发现它们没有清楚表明什么样品是（机密，此处被FDA删除）。

4．分析方法验证不足之处在于它们在准确度方面有时测有时不测，且在溶剂残留量验证方面（测试，准确度与线性测试落在了这些溶剂限度以外）。

你们的回复说这些针对性的不足已通过在验证得到了纠正但是没有谈到对所有的实验方法进行了评审以确保它们得到了正确的验证及适宜于最终用途。

5．一种原料药的工艺验证不正确之处在于：验证工作没有按照书面验证方案进行，关键性工艺参数没有得到识别，放大样的（机密，此处被FDA删除）阶段没有被列在验证研究中。

回复中说已完成了对所有API的回顾性验证并附有验证方案和最后验证报告。但所附的只是中文版的而且我们推测你没有足够的时间来将这些文件翻译成英文。此时我们不能评估这些研究。

6．（机密，此处被FDA删除）系统的设计不适宜，不能将微生物的污染降至最小，它是非循环系统且使用的阀门会藏有或造成微生物繁殖。

7．对用在生产中的（机密，此处被FDA删除）的检测不足之处在于：它不是用于（机密，此处被FDA删除）检测的且用于微生物及其它指标检测的样品不是用实际可使用的方法收集的，使用点没有得到标识，所收集的（机密，此处被FDA删除）量也没有注明。没有对用在（机密，此处被FDA删除）中的用于加工一种将用于注射用药品生产的API的（机密，此处被FDA删除）进行评估，也没有进行（机密，此处被FDA删除）的例行检测。

8．（机密，此处被FDA删除）系统验证有不正确之处在于：源（机密，此处被FDA删除）的初始生物符合复核没有受到评估，总需气性（机密，此处被FDA删除）的数量没有受到评估，清洁卫生工作没有受到评估，微生物没有得到识别，促生长试验，用于（机密，此处被FDA删除）微生物检测的培养基实验不正确。

你们对这些不符合项的回复说专门性的设计问题和检查不足之处已得到纠正，基于（机密，此处被FDA删除）检测（机密，此处被FDA删除），从检查以来，在生产用于注射用产品的原料生产中你们改变为使用（机密，此处被FDA删除）而不是（机密，此处被FDA删除）。在改变设计之后你们也提供了对（机密，此处被FDA删除）系统的验证方案，及（机密，此处被FDA删除）系统的例行监测SOP。

然而，在对上交来的支持这些纠正行为的记录的评审表明，新的检测（机密，此处被FDA删除）的（机密，此处被FDA删除）仅基于7天的测试数据。对（机密，此处被FDA删除）和微生物检测中总微生物计数为8天，致病菌的检测为4天，但并没有包括对发现的微生物进行识别。在设计改变后，（机密，此处被FDA删除）系统的验证方案仅有初始阶段的21天。没有提供验证及日常监测结果。

上诉缺陷不应被看作是一份包含了你厂所有缺陷明细表。FDA检查属于审计性质而且并不把所有不符合CGMP的地方全部披露出来。我们建议你参照全面符合CGMP的要求对你厂及质量控制系统进行全面评估并采取统一的步骤来纠正所有的不符合项并且防止在出现类似问题，如果你想为美国的制剂厂生产原料，你单位就有责任保证符合美国对原料药生产者的药品生产质量管理规范标准的要求。

在FDA对你厂重新检查并确认符合CGMP之前，本办公室将继续建议不批准所有将你单位列为原料药供应商的申请。我们还将建议将你单位生产的原料药公布在进口警告栏内并不准进入美国。由于用于这些原料生产和控制的方法不能符合美国联邦食品药品化妆品法案501（a）（2）（B）部分中药品生产质量管理规范的要求，根据美国联邦食品药品化妆品法案801（a）（3）部分的要求，这些物品将面临被拒绝给予许可证。请你在30日内直接将对着这封信内讨论的内容的回复按上述地址交给符合性官员John M. Dietrick.

关于纠正措施完成后的再次检查你厂的时间，请将申请交给：马里兰州洛克维尔市Fishers大街5600号FDA的紧急及调查工作部，HFC-133,国际药品组，主任，邮编20857。

你也可以用电话（301）827-5666或传真（301）443-6919与该办公室联系。

Sincetly

真诚的

Joseph C. Famulare,Director

Division of Manufacturing and Product Quality

Center for Drug Evaluation and Research

Cc:[confidential, deleted by FDA]

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