FDA对某中国原料药企业现场检查的警告信

 中国上海【】医药有限公司的483警告信

注：【】代表相关内容被删除。

上海【】公司

厂长

×××

先生:

在2003年10月27日到31日，调查员Robert C. Horan, Ph.D. 和化学家 Susan W. Ting对你们位于中国上海的药厂进行了检查。现在，我们已完成了对该检查的审核。这次检查发现你们在原料药生产过程中存在严重违反美国药品生产质量管理规范(GMP)的情况。在检查结束时，这些违规内容已经通过FDA-483检查表呈交给你们。根据法案501(a)(2)(B)的要求，这些违规导致你们的原料药被列为劣药。

我们已审阅了你们于2003年11月7日,20日和2003年12月22日， 通过【】集团副总裁发出的对FDA－483检查表的回复,但是这些回复没有对上次检查发现的偏差做出充分的解释。

具体违规内容包括(但不限于):

1.     无法证明QA和QC部门工作人员的素质合格。

在你们2003年11月20日的回复中讲：“我们的母公司已经派来两个合格的QC主管” 且“临时QC主管已被有资格的人员所取代。”在你们附件3 提供的组织图中，其中两个人分别为理工学士，另一个是技校毕业的执业药师。 但是,他们中间，包括QA和QC的主管在内，没有任何一个人可以证明已经通过化学和微生物的理论教育资历或其他相应的培训。我们对此很重视。因为FDA－483中所有列出的质量控制方面的问题均与化学和微生物偏差有关。检查组也讲分析员不能回答他们关于检验的问题。 例如,一个主管和QC的经理不能解释怎样进行【】 的含量分析。 另外,分析员不知道必须输入【】 来得到正确的计算结果。最后,两个接受面试的微生物技术员不能准确回答生长促进和微生物鉴定的问题。

在最近的信中，你们打算提供给我们一个针对这次检查的内部审计的副件。我们将审阅这份文件。

2.        与管理者讨论的问题之一是【】和【】的分析数据丢失问题。 有6个在【】工作记录中的数据没有在相关计算机文件中找到。

在你们的回复中讲，这些受测试的样品是用于培训目的的,随后就把【】丢弃了。我们对此解释不满意，因为分析员在2003年2月13日进行这个试验以前进行了24个合格的试验。另外, 分析员在2003年2月21日，23日，25日，27日和3月1日进行这些试验，却分别在2003年2月20日，24日，26日和28日进行分析。 这些结果是在你们所谓的培训完成之前就已经输入了。 我们对这个问题很关心。

3.     微生物试验记录好像是最近写的,尽管标记的日期是两年以前。

你们讲文件看起来很新是因为保存在塑料袋里，不受光照和温度的影响。 检查组则说他们没有在微生物实验室看到任何文件是从塑料袋里拿出来的,而且在公司的其他地方也没有看到这种做法。另外, 检查组特别注意的是记录应该每天由一个人在同一时间输入,可是从笔记来看是由多个人写的。实际上微生物实验室的所有文件都存在这个问题,包括设备使用记录,物料接收记录,和培养基转移。你们没有在回复中解释这个问题。

4.        检验检测人员, 其他方面的管理人员，【】技术部经理,和【】公司的一个cGMP咨询公司的顾问所做出的回答与【】检验记录不符。

两位检查组成员与上述人员一起就【】检验的记录进行了交流,并对其间所发生的情况做出了同样的汇报。他们详细记录了与谁交谈过以及他们得到的回复是什么。你们公司人员的对相关问题的回答是不准确的，直到检查组在【】的电脑上发现试验结果。一开始，上述人员否认公司曾进行过【】试验,QC经理讲他们很久以前进行过一次该试验,但没做试验记录。而检查组看电脑文件时发现【】试验曾经常规性的进行过。 另外, QC经理否认【】检验有一个书面的检验方法,但该检验方法后来在她的办公桌里找到了。最后,当问为什么进行试验时, QC经理和副厂长都讲做这个试验没有原因。当检查组第二天与你们的管理人员谈话时，得到的回答是：检验是按客户要求做的。 检查组讲你们也承认你们在试验问题上不够诚实。正如检查组所回报的，他们对你们的整个检验数据不信任,所以我们也认为你们的检验记录不可信。

另外一个检查报告说一个检验结果分别在5批次【】成品和8批次【】原料药种出现。尽管你们回复了这个问题,但这并没有增加我们对你们公司记录的信任度。

5.       规定标准品和第二标准品没有正确贮存。

检查组发现标准品贮存在室温稳定的房间。我们不能确定用于检验成品的标准品在该室温和湿度下没有降解。 在你们的回复中说，安装屋顶风扇前,加热器口的温度是【】。 观察报告指出热空气直接吹在标准品上。标准品没有贮存在合适的条件下可能导致产生不真实的检验结果，不合格产品的检测结果有可能落在标准范围之内。这将导致你们运往美国的产品的检验结果受到置疑。

6.     由于【】样品在【】试验前没有被中和，微生物测试是不合适的。

在你的回复中讲如果样品中的【】被中和，你们将无法检测【】的真实结果。中和【】是必要的，因为它干扰微生物检验。没有中和步骤，【】检验检测到的细菌数量有可能比实际的低。

你们在回复中提交的程序显示，你们将在测试前加一种中和试剂到样品中。请将【】不会改变中和试剂效果的数据和原理告诉我们。 另外, 如果你们在生产过程中加入【】之前进行【】的取样，按照程序要求，应当先擦拭样品口，并运行【】5分钟。

以上陈述的和在给你们公司FDA-483上的GMP偏差不是你们公司的所有问题。FDA检查是审计而不是检查你们公司所有不符合GMP的偏差。 保证符合美国cGMP标准是你们公司的责任。

由于这些问题的性质严重，FDA将拒绝你们公司生产的药品进入美国市场。 依据法规801(a)(3)节，由于生产的方法和控制不符合CGMP501(a)(2)(b)，【】的产品将不允许进入美国市场。依据法规801(a)(3)节，由于生产方法和QA、QC控制不符合CGMP501(a)(2)(b),FDA在法规期限内不再接受贵公司提出的现场检查申请。

在FDA重新检查你厂并确认这些违规项目得到全部纠正之前，FDA会建议不批准所有将你们列为原料药供应商的其他申请。

如果有关于人用药的任何问题请按如下地址和电话与官员Karen K.Moksncs,联系。

[本文共有 5 页，当前是第 4 页] <<上一页 下一页>>