压片生产设备GMP要求及验证

　随着制药厂GMP改造的深入开展,一些落后的、不符合药品生产质量要求的压片生产设备都将面临淘汰，而取而代之的是符合药品生产质量要求的、具有较先进控制系统的、操作安全可靠的压片生产设备。
　目前国内各制药企业所使用的国产压片机种类大致有四种，即单冲式压片机、花篮式压片机、旋转式压片机和高速旋转式压片机。其中旋转式压片机和高速旋转式压片机以其具有产量高，质量稳定，适合规模生产等特点，已经作为片剂生产的主要设备，压片生产设备GMP要求及验证也就围绕着这二种设备展开。

第一节压片生产设备GMP要求
一、压片生产设备的设计要求
1、设备的选型
1）接近并超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。
2）具有吸尘净化功能和清洗功能。
3）操作上方便、可靠,有必要的调节装置。如机械调节装置，充填调节装置，压力调节装置，速度调节装置，片厚调节装置等。
4）具有可靠的安全保护功能。如压力过载保护功能，电流过载保护功能。有些自动化控制程度较高的设备还具有断冲保护功能、废片剔除功能、故障报警功能、自动称量检测功能等。
5）压片室的设计应满足密闭（与外界隔离）、无污染、无死角，易观察、易清洗、装拆模具方便等要求。
6）具有防止对人体伤害的保护装置。如接地装置，过电流断路保护装置，自动开启断流保护装置等。
7）外观设计美观、简洁，易于操作、观察和维修。
2、性能参数的确定
1）符合国家或行业标准。制订严于国家或行业标准的企业产品标准，并积极推行采用国际标准，如药片冲模的EU标准和IPT标准。
2）良好的密封隔离措施。如机械构件与压片室之间的密封隔离，冲杆体（上下运动导向作用）与冲顶（与物料接触的部位）之间的密封隔离，转台上、下体（作冲杆体导向）与中间工作台面（物料流动、片剂成型的区域）之间的密封隔离，压片室与外界之间的密封隔离等。
3）良好的机械性能。传动平稳、精度适宜、低噪声、无明显振动和异常热变形。
4）选择适宜的原材料、标准件和配套件。根据机构部件的不同作用和用途，经济地、合理地选择原材料、标准件和配套件。对与物料接触的原材料、标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质、纯度和质量产生影响的要求，如选择奥氏体不锈钢材料；选择无毒的非金属材料；对某些碳钢或铸铁零件表面进行涂覆处理，（涂覆材料须符合GMP要求且不易被剥落）。
3、技术文件管理
1）有一整套比较完整的、符合国家标准的、结合本企业实际情况的、满足设备制造、安装、运行的技术文件和质量记录。
a）在设备的选型阶段：有信息收集，市场调研，技术调查，可行性分析，开发决策等文件和记录。
b）在设备的设计阶段：有产品设计方案，技术经济成本分析，设计计算，设计验证，结构和零部件设计，工艺设计等文件和记录。
2）建立文件控制档案，规范管理，保证设计体系的运行质量和可追溯性。
二、压片生产设备的制造要求
1、采购
1）建立采购质量控制档案，挑选合格的、有信誉的供应商，确保采购质量。
2）依据采购文件的要求，采购符合质量要求的，并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
3）对主要关键零件和有GMP要求的原材料进行必要的材料化学分析。
4）对重要的标准件及配套件，实施进厂检验和质量跟踪。
2、制造
1）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试。
2）对主要关键零件的制造设立加工质量控制点，规范施工。
3）加强对有GMP要求的零部件制造的质量检查，防止混料，防止敲毛碰伤。
4）对一些有GMP要求零部件的表面涂覆工艺进行必要的质量控制，防止涂层剥落、锈蚀。
3、检验
1）依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试的检验。
2）建立进货检验、工序检验、最终检验制度。
3）制订产品性能及主要关键零件检验规程。
4）建立产品质量控制档案，记录、检查、跟踪、反馈产品质量。
三、压片生产设备的安装要求
1、制造商制订设备的使用说明书，内容包括：机器的组成及用途；技术参数；运输、安装、储存；操作与调整；维修保养；易损零件目录，并有义务帮助、指导用户安装使用好设备。
2、用户根据使用说明书中的设备安装方法和要求进行安装。
3、设备安装环境满足《药品生产质量管理规范（1998年修订）》的有关规定。
4、配置必要的辅助设施，如电源、压缩空气源、加料装置、除尘装置等。
5、设备经空运转或试运转，以确认设备各机构功能的稳定性和可调节能力，仪器仪表工作可靠性、安全性。
6、制造商与用户确认药品生产工艺，使设备满足药品生产工艺的条件,并且达到最佳状态。
四、压片生产设备的性能要求
1、选择一种或几种实物试车参数，如压制片剂的形状、大小、厚度，确定与之相适应的转速进行实物生产，压制的片剂质量符合成品要求和国家标准。
2、设备在模拟生产运行或实物生产运行中符合设计参数，压片工作室内无异常漏粉、漏液或金属屑、粒剥落现象。
3、操作维护简单、安全、合理，模具、加料器等零部件拆装方便。
4、设备易清洗，无死角，无泄漏。

第二节压片生产装备GMP验证
一、设计验证
设计验证范围包括：设备选型，性能参数设定，技术文件管理。设计验证的要求、验证方法及评价（见表1）。

表1 设计验证

序	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	设计选型	接近或超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。	检查设计方案和技术调查报告	国际先进：优良国内领先：合格不相符：不合格
2	性能指标	符合行业标准 YY0220、YY0221或企业标准。	按标准内容检查	符合企标：优良符合行标：合格不相符：不合格
3	电气安全指标	符合标准GB/T5226.1《工业机械电气设备第一部分通用技术条件》。	按标准内容检查	符合国标：合格不相符：不合格
4	各调节装置性能	应作用明显、可靠、操作方便、无失效、失控现象。	按标准内容检查	可靠方便：合格失效失控：不合格
5	各安全保护功能	应动作灵敏、可靠、安全、无失控现象。	按标准内容检查	灵敏可靠全面：优良灵敏可靠：合格失效失控：不合格
6	压片工作室状况	密闭、无污染、无死角、易拆卸、易清洗。	按GMP内容检查	密闭易拆卸清洗：优良较密闭易清洗：合格不密闭有死角：不合格
7	材料选择	与物料直接接触的零件、标准件和配套件应采用不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造或作表面化学处理。	按手册、标准检查	符合：合格不相符：不合格
8	技术文件管理	能满足技术性能要求及符合国家标准的，能指导采购、制造、检验及包装的。	技术、工艺性和标准化审查	完全符合：优良基本符合：合格不相符：不合格

二、制造验证
制造验证范围包括：材料采购，零部件制造、装配、调试及检验。制造验证的要求、验证方法及评价（见表2）。

表2 制造验证

序	验证内容			验证要求	验证方法	评价
1	材料采购			与药物直接接触的原材料应采购不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造。	检查采购质量控制档案和有关材料质保书或化学分析报告，检查相关检验报告	有质控文件和质保书/化分/检验报告：优良有质保书/化分/检验报告：合格资料无或残缺不全：不合格
2	主要零部件质量			主要尺寸公差和形位公差符合技术要求，表面经化学处理的零件应无锈蚀、剥落现象。	检查主要零部件质量和检验报告	全部符合：优良基本符合：合格不符合：不合格
3		主要标准件、配套件质量	符合技术要求、合格的、通用化程度高的元器件。		检查合格证和检验报告	有合格证/检验报告：合格无或残缺不全：不合格
4		装配质量	符合技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤现象。		检查装配质量和机器外观	符合要求/标准，无敲毛碰伤：优良符合要求/标准，碰伤现象可补救：合格不符合要求/标准，碰伤现象不可补救：不合格
5		调试质量	符合技术要求，符合相关标准，达到机器性能指标。		检查设备运转情况	指标高于要求/标准：优良指标达到要求/标准：合格指标低于要求/标准：不合格
6		产品包装	符合国家标准规定的包装方法；包装箱上标志、内容清晰，完整，无破损现象；包装箱内物件齐全，并备有必要的技术文件；产品使用说明书，合格证，装箱单。		按标准检查	符合国标，标志清晰无破损，物件/文件齐全：合格不符合国标，标志模糊箱体破损，物件/文件不齐：不合格

三、安装验证
安装验证的目的是检查机器在安装环境下的适应性，以及辅助配套设施的完备程度：检查机器在空运转情况下，各机构运转的稳定性和仪器仪表工作可靠性，为机器的性能验证提供保障。
安装验证范围包括：计量及某些性能参数的确认，对药品生产工艺的确认。安装验证要求、验证方法及评价（见表3）。

表3 安装验证

序	验证内容	验证要求		验证方法	评价
1	机器安装情况	安装部位、安装形式应符合技术要求和保养、维修要求。		按使用说明书内容检查	符合要求：合格不符合要求：不合格
2	环境状况	机器安装环境应符合药品生产要求，如温度、相对湿度及空气洁净度。		按“药品生产质量管理规范”要求检查	环境符合生产要求：合格环境不符合生产要求：不合格
3	辅助设施配套情况	辅助设施应齐全、完备，如电、气、液、加料及除尘装置等。		按使用说明书要求检查	辅助设施齐备：合格辅助设施不全或不符要求：不合格
4	机构调整情况和仪器仪表工作情况	压力调节、速度调节、充填调节、片厚调节等装置应满足调整要求，仪器仪表工作可靠、安全。		按技术要求及使用说明书内容检查	可靠方便安全：合格失效失控：不合格
5	机器空运转试验		空运转1～2小时，检查机器各部分传动情况。应运转平稳，无异常噪声；各调节装置工作正常；各仪器、仪表工作可靠。	按技术指标及标准检查	运转平稳，工作正常可靠：合格有异常情况：不合格

四、性能验证
性能验证的目的是用户确认，是机器在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。
性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性能，也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗粒来确认。验证的批次及成品的规格，可根据机器特点或实际生产情况来确定。性能验证试验的时间一般为1小时，取样以每15分钟一次，每次每出口取料5片。也可由设备制造单位与用户协商验证内容与取样要求。
性能验证范围包括：片剂质量的认定及设备运行质量的确认。性能验证要求、方法及评价（见表4）

表4 性能验证

序	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	片剂外观	外观光洁，无缺陷	目测	外观光洁无缺陷：合格有疵点或缺损：不合格
2	片剂厚度	按技术要求或商定的尺寸	测量法	尺寸在规定范围：合格尺寸超出规定范围：不合格
3	片重差异	±7.5%（平均重量＜0.3g） ±5.0％（平均重量≥0.3g）	称量法	片重在规定范围：合格片重超出规定范围：不合格
4	片剂硬度	＞7kg	硬度计	片剂硬度＞7kg：合格片剂硬度＜7kg：不合格
5	运行质量	应有较高的除尘效果；应无不可调整的异常漏粉现象；应无异常振动现象；操作方便。	目测检查	符合要求：合格不符合要求：不合格
6	维护保养情况	应清洗方便，无死角，无泄漏；加料器、料斗、模具等应装、拆方便	目测检查	清洗装、拆方便：合格清洗装、拆困难：不合格

2000年「制药机械」第五期（续）

表5 设计验证

2、制造验证（见表6）表 6 制造验证

序验证内容验证要求验证方法

1 材料质量与物料直接接触的零件采用奥氏体不锈钢、聚四氟乙烯材料或采用镀铬、镀镍磷等措施。采购质量控制文件，材料质保书、化分报告或检验报告

2 主要零件质量　

2.1 转台主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合图样要求按检验规范检测

2.2 上冲上、下行轨曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求按检验规范检测

2.3 下冲上、下行轨曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求按检验规范检测

2.4 主轴主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合图样要求按检验规范检测

2.5 压轮主要尺寸公差、形位公差、粗糙度及轮缘表面硬度符合图样要求按检验规范检测

2.6 压轮轴主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合图样要求按检验规范检测

3 主要标准件、配套件应符合技术要求的，合格的，通用化程度高的元器件合格证和检验报告

4 装配质量　

4.1 整机装配情况符合设计图样及技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤等现象按图样及技术要求检查装配质量和机器外观

4.2 转台工作端面跳动量 ≤0.050 百分表测定

5 调试质量符合技术要求,符合相关标准,达到机器性能指标（同设计验证）检查设备运转情况

6 产品包装　

6.1 包装箱符合国家标准规定的包装方法：包装箱上标志、内容清晰，完整，无破损现象按图样及标准检查

6.2 箱内物品物品齐全按装箱单检查

3. 安装验证（见表7）

表7 安装验证

序验证内容验证要求验证方法

1 机器安装情况机器防震垫安装就位，并校准机器水平，机器四周及高空留出大于2米的空间按使用说明书检查

2 环境状况　

2.1 环境温度 18℃～26℃，相对湿度：45％～65％温、湿度计

2.2 空气洁净度洁净级别：30万级尘埃测定仪测定

3 辅助设施配套情况配置电源，吸粉箱，筛片机，上料器等按使用说明书检查

4 机构调整情况　

4.1 物料流量调节装置调节作用明显,无失效、失控现象目测

4.2 压力调节装置调节作用明显,无失效、失控现象目测

4.3 充填调节装置调节作用明显,无失效、失控现象目测

4.4 片厚调节装置调节作用明显,无失效、失控现象目测

4.5 速度调节装置调节作用明显,无失效、失控现象目测

5 机器空运转试验空运转1~2小时

5.1 空运转状况运转平稳,无异常噪声按技术指标及标准检查

5.2 仪器仪表工作状况工作可靠目测

4. 性能验证（见表8）

表 8 性能验证

5、验证片剂质量的试车条件

　 1) 试验颗粒：（20～100）目，细粉含量不超过30％的糊精干颗粒。
　 2) 试车时间：连续负荷运行1小时，每隔15分钟取样一次，共取四次。
　 3) 片剂与转速确定：当压制片厚4毫米的12毫米斜边形片时，转台转速22转/分：当压制片厚3毫米的Φ5毫米斜边形片时，转台转速36转/分。

6、片剂成品质量评定规则

　 1) 片剂重量差异评定计算公式
　　（Gmin-G20)÷G₂₀×100%----------(1)
　　（Gmax-G20)÷G20×100%--------- (2)
　其中：(1)式---------片剂最小重量差异限度公式;
　　　 (2)式---------片剂最大重量差异限度公式;
　　　 Gmin-----------被检片剂最小重量;
　　　 Gmax-----------被检片剂最大重量;
　　　 G20------------被检片剂20片平均重量
　 2) 片剂硬度评定方式
　　从20片片剂中任意抽取四片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。
　 3) 片剂外观质量评定
　　外观光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点等现象，允许经过调整后再次测定。

同类主题: